LATAM Revista Latinoamericana de Ciencias Sociales y Humanidades, Asunción, Paraguay.
ISSN en línea: 2789-3855, julio, 2023, Volumen IV, Número 2 p 2813.

DOI: https://doi.org/10.56712/latam.v4i2.797
Efectividad de los biomarcadores p16/ ki 67 en lesiones

intraepiteliales escamosas de bajo y alto grado en el
cuello uterino

Effectiveness of p16/ki 67 biomarkers in low- and high-grade
squamous intraepithelial lesions in the cervix

Edith Jackeline Armijos Duchi

edith.armijos@est.ucacue.edu.ec
https://orcid.org/0009-0008-3634-6966

Universidad Católica de Cuenca
Cuenca – Ecuador

Johela Estefanía Villavicencio Ledesma
johela.villavicencio@est.ucacue.edu.ec
https://orcid.org/0009-0003-6212-1000

Universidad Católica de Cuenca
Cuenca – Ecuador

Zoila Katherine Salazar Torres
z.salazart@est.ucacue.edu.ec

https://orcid.org/0000-0002-7663-8049
Universidad Católica de Cuenca

Cuenca – Ecuador

Artículo recibido: 22 de junio de 2023. Aceptado para publicación: día mes 2023.
Conflictos de Interés: Ninguno que declarar.

Resumen
La infección persistente por virus del papiloma humano (VPH) que lleva al desarrollo de cáncer
cuello uterino, mediante la búsqueda de herramientas de alta sensibilidad y especificidad como
los biomarcadores p16/ki-67 para la detección temprana de neoplasia intraepitelial cervical.
Objetivo: Determinar la efectividad de los biomarcadores P16/Ki-67 en lesiones intraepiteliales
escamosas de bajo y alto grado en el cuello uterino. Se trata de un estudio observacional tipo
revisión sistemática. La información se recolectó de artículos publicados desde enero 2018
hasta abril del 2023, en bases de datos científicas (Scopus, PudMed, ScienceDirect y Taylor and
Francis). Se consideraron finalmente para el análisis 15 artículos, para ello, se utilizaron las
palabras clave: biomarcadores tumorales, gen p16, antígeno ki67, lesiones intraepiteliales
escamosas del cuello uterino, virus del papiloma humano. Además, se utilizaron operadores
booleanos AND, OR y NOT. Se usó el método PRISMA. Las lesiones intraepiteliales son
alteraciones de las células del epitelio del útero, si no son tratadas pueden evolucionar a un
cáncer, se ha llegado a implementar diferentes métodos para su detección uno de ellos es la
efectividad de biomarcadores como el p16/ki67, con una sensibilidad de 96,43 % y una
especificidad del 60 % en la detección de las lesiones intraepiteliales. Se ha determinado que los
biomarcadores p16 y, ki-67 poseen una mejor sensibilidad y especificidad para la detección de
lesiones intraepiteliales escamosas de bajo y alto grado, por lo que se sugiere emplear estos
biomarcadores como un complemento a la prueba de Papanicolaou.

LATAM Revista Latinoamericana de Ciencias Sociales y Humanidades, Asunción, Paraguay.
ISSN en línea: 2789-3855, julio, 2023, Volumen IV, Número 2 p 2814.

Palabras clave: biomarcadores tumorales, gen p16, antígeno ki67, lesiones
intraepiteliales escamosas del cuello uterino, virus del papiloma humano

Abstract
Persistent human papillomavirus (HPV) infection that leads to the development of cervical
cancer, through the search for highly sensitive and specific tools such as p16/ki-67 biomarkers
for early detection of cervical intraepithelial neoplasia. To determine the effectiveness of the
P16/Ki-67 biomarkers in low- and high-grade squamous intraepithelial lesions in the cervix. It is
a systematic review type study. The information was collected from articles published from
January 2018 to April 2023, in scientific databases (Scopus, PubMed, Science Direct, and Taylor
and Francis). Finally, 15 were considered for analysis, for which the keywords were used: tumor
biomarkers, p16 gene, ki67 antigen, squamous intraepithelial lesions of the cervix, human
papilloma virus. In addition, AND, OR, and NOT Boolean operators were used. The PRISMA
method was used. Intraepithelial lesions are alterations of the cells of the epithelium of the cervix,
if they are not treated they can evolve into cancer, for which different methods have been
implemented for their detection, one of them is the efficacy of biomarkers such as p16 /ki67, with
a sensitivity of 96.43% and a specificity of 60% in the detection of low and high grade
intraepithelial lesions. It has been determined that the p16 and ki-67 biomarkers have better
sensitivity and specificity for the detection of low- and high-grade squamous intraepithelial
lesions, so it is suggested to use these biomarkers as a complement to the Papanicolaou test.

Keywords: tumor biomarkers, p16 gene, ki67 antigen, squamous intraepithelial lesions of
the cervix, human papilomavirus

Todo el contenido de LATAM Revista Latinoamericana de Ciencias Sociales y Humanidades,
publicados en este sitio está disponibles bajo Licencia Creative Commons .

Como citar: Armijos Duchi, E. J., Villavicencio Ledesma, J. E., & Salazar Torres, Z. K. (2023).
Efectividad de los biomarcadores p16/ ki 67 en lesiones intraepiteliales escamosas de bajo y
alto grado en el cuello uterino. LATAM Revista Latinoamericana de Ciencias Sociales y
Humanidades 4(2), 2813–2831. https://doi.org/10.56712/latam.v4i2.797

LATAM Revista Latinoamericana de Ciencias Sociales y Humanidades, Asunción, Paraguay.
ISSN en línea: 2789-3855, julio, 2023, Volumen IV, Número 2 p 2815.

INTRODUCCIÓN

La infección por el virus de papiloma humano (VPH) posee una alta prevalencia a nivel mundial
en personas sexualmente activas. Es así que, la probabilidad de adquirir esta infección a lo largo
de la vida es del 85 – 90%. Si bien, la mayoría de pacientes cursan con una infección asintomática
o autolimitada, existen serotipos de VPH de alto riesgo (16 y 18) que predisponen al desarrollo
de un carcinoma cervicouterino invasivo (1,2).

A nivel mundial, el cáncer de cuello uterino (CCU) constituye la cuarta causa de muerte en
mujeres, siendo la mayoría de ellas, menores de 55 años. Entre los factores de riesgo para su
desarrollo se encuentran: infección por VPH, tabaquismo, uso de anticonceptivos orales e
inmunosupresión. Los países en vías de desarrollo poseen las tasas más altas de incidencia y
mortalidad por CCU dado que, el acceso a medidas de cribado y prevención es limitado; la
prevalencia en Ecuador es de 37,9 % (3–5).

Se recomienda las pruebas de cribado para la detección del VPH cada tres años, a partir de los
21 años de edad, mediante la prueba de Papanicolaou o citología cervical, la cual, permite la
detección de lesiones precancerosas con una sensibilidad del 70-80% y una especificidad del 60-
95%. Sin embargo, poseen un porcentaje considerable de falsos negativos y, su capacidad para
determinar la progresión de la infección a un CCU es limitada (6,7). Con la finalidad de detectar
oportunamente lesiones epiteliales precancerosas, han surgido diversos estudios que valoran la
utilidad de las pruebas inmunohistoquímicas, las cuales, se basan en la detección de
biomarcadores implicados en la transformación neoplásica de células epiteliales escamosas del
cuello uterino (7).

La p16 proteína que se codifica por el “gen supresor CDKN2A” se encuentra en el “cromosoma
9p21”, funciona como “inhibidor de las quinasas dependientes de ciclinas” logró desacelerar el
ciclo celular, se da una inactivación en el funcionamiento del “complejo cdk4” y el “complejo
cdk6” las son ciclinas D (8). El Ki67 marcador de proliferación celular se utiliza en muestras para
biopsias de tejidos del cérvix uterino y en estudios citológicos como la “inmunohistoquímica e
inmunocitoquímica” (8). Actualmente, estas pruebas se emplean en Canadá, Europa y Australia
y, han demostrado mejorar la sensibilidad y especificidad de la prueba de Papanicolaou (8–11).

La valoración de P16 / Ki-67 contribuye a la diferenciación de lesiones intraepiteliales escamosas
de alto grado (HSIL), lesiones intraepiteliales escamosas de bajo grado (LSIL) y, neoplasia
intraepitelial cervical (NIC). Varios estudios mencionan que, la presencia simultánea de estos
biomarcadores en una misma célula posee una mayor sensibilidad y especificidad para la
detección de lesiones precancerosas y cancerosas de cuello uterino (12–14).

Por lo mencionado, el objetivo de la presente revisión sistemática es determinar la efectividad de
los biomarcadores P16/Ki-67 en las lesiones intraepiteliales escamosas de bajo y alto grado en
el cuello uterino.

METODOLOGÍA

Esta revisión observacional de tipo sistemática, se realizó mediante los parámetros establecidos
por las directrices del Prefered Reporting in Systematic Reviews and Meta-Analyses PRISMA
metodológica de esa manera se identificaron las bases de datos, además los estudios fueron
seleccionados con base a la inclusión y exclusión de los criterios que permitieron la evaluación
de la calidad y confiabilidad de los análisis que fortuitamente permite responder a la pregunta de
investigación planteada. Se manejó la estrategia PICO para edificar la pregunta de investigación,
debido a que mejorar la especificidad y claridad conceptual de los problemas clínicos a analizar,
así como en realizar las búsquedas con mayor eficacia y exactitud para responder a la pregunta
establecida

LATAM Revista Latinoamericana de Ciencias Sociales y Humanidades, Asunción, Paraguay.
ISSN en línea: 2789-3855, julio, 2023, Volumen IV, Número 2 p 2816.

Pregunta de Investigación

De acuerdo al tipo de revisión establecida para la investigación, se estableció la estrategia PICO
que se muestra en la Tabla 1, dando como resultado la siguiente pregunta de investigación: ¿Cuál
es la efectividad de los biomarcadores p16/ki67 en lesiones intraepiteliales escamosas de bajo
y alto grado en el cuello uterino?

Tabla 1

Pregunta de investigación

Componentes Descripción
P Problema

I Intervención
C Comparación
O Resultados

Lesiones intraepiteliales del cérvix
Biomarcadores p16/ki67
Biomarcadores p16/ki67

Efectividad

Criterios de elegibilidad

Criterios de inclusión

Artículos originales, revisiones sistemáticas, meta-análisis, serie de casos, guías de práctica
clínica, artículos de revisión, artículos dentro del rango de tiempo de enero del 2018 hasta abril
del 2023, acerca de la efectividad de los biomarcadores p16/ki67 en lesiones intraepiteliales
escamosas de bajo y alto grado en el cuello uterino, publicados en idioma inglés, español y
portugués.

Criterios de exclusión

Artículos duplicados, artículos incompletos, artículos de pago, resúmenes de congresos, cartas
al editor.

Fuente de información: Base de datos de buscadores científicos Scopus, PubMed, ScienceDirect
y Taylor and Francis mediante estrategia de búsqueda con descriptores en Ciencias de la Salud
(DeCS/MeSH): “biomarcadores tumorales”, “gen p16”, “antígeno ki67”, “lesiones intraepiteliales
escamosas del cuello uterino”, “virus del papiloma humano”; “tumor biomarkers”, “p16 gene”,
“ki67 borderline”, “squamous intraepithelial lesions of the cervix”, “human papillomavirus”;
“biomarcadores tumorais”, “gen p16”, “antígeno ki67”, “lesões escamosas intraepiteliais do colo
do útero”, “papilomavírus humano”; además de los diferentes booleanos AND, OR y NOT.

RESULTADOS

LATAM Revista Latinoamericana de Ciencias Sociales y Humanidades, Asunción, Paraguay.
ISSN en línea: 2789-3855, julio, 2023, Volumen IV, Número 2 p 2817.

Los criterios de elegibilidad se determinaron siguiendo el orden establecido en la metodología
mediante el desarrollo de cada una de las fases del diagrama de flujo PRISMA.

Gráfico 1

Selección de estudios. Método PRISMA

Fase de Inclusión

La selección se realizó luego de la lectura de los títulos y los resúmenes de los artículos, y fueron
analizados en su totalidad con una lectura completa, aplicando criterios que permitieron una
selección que, así, permitió obtener aquellos que responden claramente a la pregunta planteada.
inicialmente. La selección correspondió a una muestra final de 15 artículos.

C
R

IB
A

D
O

C
L

U
S

IO
N

L
E

G
IB

IL
ID

A
D

E
N

T
IF

IC
A

C
IÓ

Artículos seleccionados por título y
resumen
(n =259)
Artículos seleccionados tras duplicados
(n=252)

Número de registros eliminados
tras cribado de título y resumen
(n = 18)
Artículos duplicados eliminados
(n = 7)

Artículos que cumplen con los criterios
de elegibilidad
(n = 252)

Artículos incluidos en el estudio.
(n = 15)

Registros identificados durante la búsqueda
en las bases de datos
Pubmed (n = 64); SCOPUS (n= 17); Science
Direct (n= 174); Taylor and Francis(n=22)

Número total de registros (n= 277)

Registros identificados de
otras fuentes (n = 0)

Número de artículos excluidos
(n =237)
Artículos incompletos (n=156)
Artículos de costo (n=52)
Cartas al editor (n=11)
Resúmenes de congresos
(n=18)

LATAM Revista Latinoamericana de Ciencias Sociales y Humanidades, Asunción, Paraguay.
ISSN en línea: 2789-3855, julio, 2023, Volumen IV, Número 2 p 2818.

Tabla 2

Estudios seleccionados

BUSCADOR REVISTA
TÍTULO

AÑO DE
PUBLICACIÓN

CUARTIL DE LA
REVISTA EN EL

AÑO DE
PUBLICACIÓN
DEL ARTÍCULO

DISEÑO

OBJETIVO

CONCLUSIÓN

PUBMED

Journal of
Cancer

Research
and

Therapeutic

Asociación de P16,
Ki-67 y CD44
expresión en

escamosas de alto
grado

neoplasia
intraepitelial y de

células escamosas
carcinoma de
cuello uterino

2023 Q3
Artículo
Original

El objetivo es la
evaluación de p16/ki67
y CD44 como
inmunohistoquímica en
lesiones intraepiteliales
escamosas normales
de alto grado y el
carcinoma de células
escamosas del cuello
uterino.

Como resultado de la expresión
de los biomarcadores p16/ki67 y
CD44 estas han aumentado
conforme las lesiones progresan
de ser normales La expresión de
p16, Ki-67 y CD44 aumenta a
medida que la lesión progresa de
normal a lesión intraepitelial de
alto grado a carcinoma del cuello
del útero HSIL a carcinoma de
cuello uterino.

Asian
Pacific

Journal of
Cancer

Prevention

Tinción dual
P16/Ki-67 en

pruebas positivas
de ADN del virus

del papiloma
humano para el

diagnóstico
predictivo de

lesiones cervicales
anormales en

mujeres del noreste
de Tailandia

2022 Q3

Artículo
de

Investiga
ción

El objetivo es la
detección del cáncer de
cérvix, basado en
citología mediante la
tinción de p16/ki67
evaluando las
estrategias de
clasificación para el
diagnóstico de las
lesiones intraepiteliales
cervicales en Tailandia.

Como resultado de la citología
de doble tinción de los
biomarcadores p16/ki67 en
pacientes femeninas positivas de
VPH, son un método eficaz para
el diagnóstico de lesiones
intraepiteliales cervicales
anormales, considerándose así
útil para el manejo de dichas
pacientes para evitar el uso
innecesario de la colposcopia.

LATAM Revista Latinoamericana de Ciencias Sociales y Humanidades, Asunción, Paraguay.
ISSN en línea: 2789-3855, julio, 2023, Volumen IV, Número 2 p 2819.

Turkish
Journal of
Pathology

Evaluación del
rendimiento de

CinTec® PLUS en
muestras cérvico-
vaginales de base

líquida SurePathTM

2021 Q3
Artículo
Original

El objetivo es acerca de
la importancia de la
coexpresión
p16INK4a/ki67 en la
detección del cáncer de
cérvix

Como resultado la inmunotinción
entre los biomarcadores
p16/ki67 es un método de ayuda
para la detección temprana de
lesiones intraepiteliales de cuello
uterino en comparación con la
citología normal, por lo tanto,
sirven como método de
diagnóstico y clasificación en
caso indeterminados.

IRANIAN
JOURNAL

OF
PATHOLOGY

Utilidad de
P16/INK4a y Ki-67

en Lesiones
Preneoplásicas y
Neoplásicas de
Cuello Uterino

2018 Q3
Artículo
Original

El objetivo es mediante
la investigación
histológica y
morfológica de las
lesiones del cuello
uterino intraepiteliales e
invasoras estimando la
importancia como
método diagnóstico de
P16INK4a/ki67
correlacionando la
inmunodepresión con el
tipo y grado histológico.

Se determinó la identificación de
biomarcadores en las neoplasias
cervicales para poder distinguir
entre las de bajo y alto grado para
así poder evitar un procedimiento
excesivo o ineficaz. la relación
entre estos marcadores
biológicos entre la preneoplásica
y neoplasia de cérvix mostró una
elevada expresión de la p16 y
ki67

Acta
Cytologica

Gynecologic
Cytopatholo

Expresión dual de
p16 y Ki-67 en

muestras
citológicas de

cuello uterino de
base líquida en

comparación con
hallazgos de
citología de

Papanicolaou,
biopsias y pruebas

de VPH en la

2018 Q2
Artículo
Original

El objetivo fue
comprobar la
sensibilidad y
especificidad en la
inmunocitoquímica
dual de p16/ki76 para la
detección de lesiones
intraepiteliales, esto en
comparación con la
biopsia y la prueba de
VPH.

Como resultado el estudio de la
inmunohistoquímica de los dos
biomarcadores presentó una
elevada especificidad y una
probabilidad condicional de
padecer la enfermedad si la
prueba diagnóstica es positiva
(VPP)

LATAM Revista Latinoamericana de Ciencias Sociales y Humanidades, Asunción, Paraguay.
ISSN en línea: 2789-3855, julio, 2023, Volumen IV, Número 2 p 2820.

detección del
cáncer de cuello

uterino: un estudio
de precisión
diagnóstica

The Journal
of Obstetrics

and
Gynecology

of India

Papel de los
biomarcadores de
cáncer de cuello

uterino p16 y Ki67
en frotis citológico
de cuello uterino

anormal

2020 Q3
Artículo
Original

El objetivo de
investigación es el
cribado combinado de
citología cervical y el
uso de biomarcadores
p16 /Ki-67, que
beneficiaría a
determinar la
clasificación de una
prueba de
Papanicolaou anormal.

Como resultado de la
inmunotinción con p16/Ki67
puede ser un método beneficioso
para la clasificación del grupo
ASC-US y LSIL considerando los
altos valores de sensibilidad y
especificidad.

BMC cancer

El papel del
ARNm de HPV

E6/E7 combinado
con

inmunocitoquímica
P16/ki67 en el
diagnóstico de

células escamosas
atípicas de

significado incierto
(ASCUS)

2019 Q1

Artículo
de

Investiga
ción

El objetivo es la
investigación acerca del
valor diagnóstico del
E6/E7 del VPH en
correlación con la
inmunohistoquímica
del p16/ki67 en
lesiones escamosas
atípicas

Como resultado fue la tinción
inmunocitoquímica de HPV
E6/E7 y P16/ki67 donde se
determinó el gran beneficio para
el diagnóstico de las lesiones
además mejoró la sensibilidad y
la especificidad.

Clinica
Chimica

Acta

Rendimiento de la
tinción dual

P16/Ki67 en el
triaje de la

población positiva
para el VPH de alto

riesgo durante la
detección del

2018 Q1
Artículo
Original

El objetivo de este
estudio es la evaluación
del desempeño de los
biomarcadores
P16/KI67

Como resultado del estudio se
demostró que la tinción de
ambos biomarcadores p16/ki67
son método muy eficiente para la
detección de las lesiones
cancerígenas, donde este puede
reducir el uso de las
colposcopias.

LATAM Revista Latinoamericana de Ciencias Sociales y Humanidades, Asunción, Paraguay.
ISSN en línea: 2789-3855, julio, 2023, Volumen IV, Número 2 p 2821.

cáncer de cuello
uterino en las
mujeres más

jóvenes

SCOPUS

Diagnostic
Pathology

Los grados de NIC
que poseen
diferentes patrones
de ubicación del
ARN del VPH y el
RNAscope es una
herramienta útil
para distinguir
lesiones
intraepitelial
escamosas en
casos cervicales
difíciles

2023 Q2

Artículo
de

Investiga
ción

Este estudio tuvo como
objetivo explorar las
estrategias conocidas
para la clasificación de
las NIC.

Debido a su patrón de ubicación
distinto, HPV RNAscope tiene
ventajas obvias sobre la prueba
de ADN-VPH y, combinado con
P16/Ki67 IHC, puede ayudar a los
patólogos a clasificar
correctamente la NIC. Por lo
tanto, HPV RNAscope es una
valiosa prueba de diagnóstico
auxiliar para evitar el
sobretratamiento y el
subtratamiento de las lesiones
CIN.

Diagnostics

¿Es el VPH primario
con doble tinción

secundaria de
p16/Ki67 una

estrategia
alternativa de

detección de riesgo
de HSIL en el

cribado de cáncer
de cuello uterino en
mujeres menores

de 30 años?

2021 Q2

Artículo
de

Investiga
ción

El objetivo del estudio
es si la detección
primaria de VPH con
triaje de casos positivos
de VPH con el
biomarcador p16/Ki67
puede ser una
estrategia de detección
alternativa a la
detección basada en
citología en mujeres
jóvenes menores de
edad. 30 años.

Se mostró que, en mujeres
menores de 30 años, el modelo
de detección de cáncer de cuello
uterino basado en la prueba
primaria de VPH con triaje de
tinción dual p16/Ki67 de mujeres
VPH positivas puede ser un
enfoque de detección eficaz para
detectar pre cánceres de cuello
uterino y proporcionar un valor de
diagnóstico superior en
comparación con la citología
primaria con VPH reflejo o
modelos de citología primaria
sola.

LATAM Revista Latinoamericana de Ciencias Sociales y Humanidades, Asunción, Paraguay.
ISSN en línea: 2789-3855, julio, 2023, Volumen IV, Número 2 p 2822.

Cells

Lesión intraepitelial
estratificada

productora de
mucina (SMILE) del

cuello uterino:
predominio del
genotipo vph de

alto riesgo e
inmunofenotipo

p40

2021 Q1

Artículo
de

Investiga
ción

El objetivo fue
determinar los
genotipos de VPH, el
fenotipo
inmunohistoquímico y
la presencia de mucina
en SMILE.

Se concluyó que SMILE mostró
presencia variable de mucina y
diferenciación escamosa
positiva para p40, lo que sugiere
diversidad fenotípica en lesiones
precancerosas cervicales
infectadas por un único VPH.

Archives of
Medical
Science

Genotipificación
del VPH y la prueba
p16/Ki-67 mejora
significativamente

la tasa de
detección de

lesiones
intraepiteliales

escamosas
cervicales de alto

grado

2019 Q2

Artículo
de

Investiga
ción

El propósito de este
estudio fue evaluar la
precisión diagnóstica
de LBC, la prueba hrHPV
y la prueba p16/Ki-67 en
el diagnóstico de
lesiones intraepiteliales
cervicales de alto
grado.

En este estudio indican que el
genotipado de hrHPV es un buen
biomarcador para el triaje de
pacientes con un informe
citológico anormal. En nuestra
opinión, la prueba hrHPV alcanza
el nivel más alto de sensibilidad,
especificidad y precisión, y debe
considerarse como una prueba
diagnóstica crucial en el tamizaje
cervical.

Taylor &
Francis
Online

OncoTargets
and Therapy

Evaluación de
lesiones

intraepiteliales
escamosas

cervicales de alto
grado: marcadores

correlacionados
como estrategia de
clasificación para

la colposcopia
después de la

prueba conjunta

2023 Q2
Artículo
Original

El objetivo de este
estudio es la evaluación
del desempeño de los
biomarcadores
P16/KI67

LATAM Revista Latinoamericana de Ciencias Sociales y Humanidades, Asunción, Paraguay.
ISSN en línea: 2789-3855, julio, 2023, Volumen IV, Número 2 p 2823.

International
Journal of
Women's

Health

La aplicación de la
detección

citológica en base
líquida para P16, la

evaluación
citológica y la

prueba del virus del
papiloma humano
de alto riesgo en la

detección del
cáncer de cuello

uterino: una
evaluación clínica.

2022 Q2
Artículo
Original

El objetivo de este
estudio fue evaluar
clínicamente la
aplicación de la
citología en base líquida
P16, la evaluación
citológica y la prueba
del virus del papiloma
humano de alto riesgo
(HR-HPV) en la
detección del cáncer de
cuello uterino.

En comparación con el LBP+HPV
tradicional, la aplicación de una
prueba que detecta únicamente
P16 o el método de detección
combinado que implica la
detección de P16 es más eficaz
para identificar lesiones de alto
grado.

ScienceDirect

Cancer
Epidemiolog

La exposición al
humo del tabaco
medida por los

metabolitos de la
nicotina en la orina
aumenta el riesgo
de coexpresión de

p16/Ki-67 y
neoplasia cervical
de alto grado en

mujeres con VPH
positivo: un estudio
prospectivo de dos

años

2020 Q2

Artículo
de

Investiga
ción

El objetivo de este
estudio es examinar la
relación entre la
exposición al humo del
tabaco, medida
mediante las
concentraciones de
metabolitos de nicotina
en la orina, y la
coexpresión de p16/Ki-
67 en frotis de cuello
uterino y el riesgo
posterior de desarrollar
lesiones CIN2+/CIN3+
en mujeres con VPH
positivo.

Este estudio demostró las
mujeres VPH positivas
expuestas al humo del tabaco
corren un mayor riesgo de dar
positivo en la coexpresión de
p16/Ki-67. El riesgo de
enfermedad de alto grado casi se
duplica en mujeres expuestas al
humo del tabaco.

LATAM Revista Latinoamericana de Ciencias Sociales y Humanidades, Asunción, Paraguay.
ISSN en línea: 2789-3855, julio, 2023, Volumen IV, Número 2 p 2824.

Calidad de evidencia

La calidad de las revistas analizadas determinó que 3 artículos pertenecían a revistas con cuartil
Q1, 7 revistas con cuartil Q2 y 5 revistas con cuartil Q3 identificadas en Journal of Science and
Research.

Tabla 3

Impacto de las revistas

AUTORES AÑO REVISTA CUARTIL
Xiaofen Zhan et. al 2019 BMC cáncer Q1
Qiu-Ping Qiana et.al 2018 Clinica Chimica Acta Q1
Margareta Strojan Flezar
et.al

2021 Cells Q1

Pringenzi KCK et.al 2018 Acta Cytologica Gynecologic Cytopathology Q2
Ruichao Chen et.al 2023 Diagnostic Pathology Q2
Martyna Trzeszcz et.al 2021 Diagnostic Q2
Piotr Lewitowicz et.al 2019 Archives of Medical Science Q2
Xiao Huo et.al 2023 Onco Targets and Therapy Q2
Fang Zhao et.al 2022 International Journal of Womens Health Q2
Christine M. White et.al 2020 Cancer Epidemiology Q2
Hajra K. Mehdi et.al 2023 Journal of Cancer Research and Therapeutic Q3
Sirinart Aromseree et.al 2022 Asian Pacific Journal of Cancer Prevention Q3
Sharma P. et.al 2021 Turkish Journal of Pathology Q3
Sangwaiy A. et.al 2018 Iranian Journal of Pathology Q3
Yuanhang Zhu et.al 2020 The journal of Obstetrics and Gynecology of

India
Q3

Tabla 4

Efectividad de los biomarcadores p16/ ki 67 en lesiones intraepiteliales escamosas de bajo y alto
grado en el cuello uterino

Título Autor Efectividad p16/ki67

Asociación de P16, Ki-67 y
CD44 expresión en escamosas

de alto grado neoplasia
intraepitelial y de células

escamosas carcinoma de
cuello uterino

Hajra et al.
(15)

La expresión del biomarcador p16 en
lesiones intraepiteliales de alto grado
con una positividad del 61.5% y en el
carcinoma cervical uterino con un
92,3%, mientras que el ki67 tiene una
inmunotinción en las HSIL como un
11,5% y en cáncer de cérvix con una
73,1%.

Tinción dual P16/Ki-67 en
pruebas positivas de ADN del

virus del papiloma humano
para el diagnóstico predictivo

de lesiones cervicales
anormales en mujeres del

noreste de Tailandia

Aromsere
et al. (16)

La determinación de la tinción dual de
los biomarcadores p16/ki67 tuvo como
resultado en lesiones intraepiteliales de
bajo grado con un porcentaje del
26,92%, mientras que en las lesiones de
alto grado con un 63,16%.

LATAM Revista Latinoamericana de Ciencias Sociales y Humanidades, Asunción, Paraguay.
ISSN en línea: 2789-3855, julio, 2023, Volumen IV, Número 2 p 2825.

Evaluación del rendimiento de
CinTec® PLUS en muestras
cérvico-vaginales de base
líquida SurePathTM

Sharma et
al. (17)

El valor positivo de la doble tinción de
los marcadores biológicos p16/ki67 en
lesiones intraepiteliales de alto grado
con 90,1% con respecto a las lesiones
de bajo grado con un 43% de
efectividad.

Utilidad de P16/INK4a y Ki-67
en Lesiones Preneoplásicas y
Neoplásicas de Cuello Uterino

Sangwaiya
et al. (18)

La expresión del biomarcador p16/ki67
de la lesión pre invasora con un 86,20%
y en casos de carcinoma se determinó
un 95,23%.

Expresión dual de p16 y Ki-67
en muestras citológicas de

cuello uterino de base líquida
en comparación con hallazgos
de citología de Papanicolaou,
biopsias y pruebas de VPH en

la detección del cáncer de
cuello uterino: un estudio de

precisión diagnóstica

Prigenzi et
al. (19)

La expresión dual de los biomarcadores
p16/ki67 en pacientes con lesiones
intraepiteliales escamosas de alto
grado en un 97,2% con una edad de 30
años aproximadamente.

Papel de los biomarcadores de
cáncer de cuello uterino p16 y

Ki67 en frotis citológico de
cuello uterino anormal

Gothwal et
al. (20)

P16 tiene una expresión de 33% en los
casos de lesiones intraepiteliales de
bajo grado, mientras que el 100% se
efectivizo en lesiones intraepiteliales de
alto grado.

El papel del ARNm de HPV
E6/E7 combinado con

inmunocitoquímica P16/ki67
en el diagnóstico de células

escamosas atípicas de
significado incierto (ASCUS)

Zhu et al.

(21)

La positividad de la inmunocitoquímica
p16/Ki67 fue del 32,0 %, lo que indica
que, si usamos la inmunocitoquímica
p16/Ki67 en lugar del ensayo de ADN
del VPH para clasificar ASCUS,
reduciremos la tasa de referencias de
colposcopia en un 53,3 %. La
sensibilidad y la especificidad de la
inmunocitoquímica p16/Ki67 para la
detección de CIN3 fueron del 90,6 % y
48,6 %, respectivamente.

Rendimiento de la tinción dual
P16/Ki67 en el triaje de la

población positiva para el VPH
de alto riesgo durante la

detección del cáncer de cuello
uterino en las mujeres más

jóvenes

Csizmár et

al. (22)

La tinción dual de p16/Ki67 en la
muestra de citología proporcionó un
valor predictivo positivo del 86 % y un
valor predictivo negativo del 96 %. La
sensibilidad se acercó al 96,43 % con la
tinción dual, con una especificidad del
60 % en la detección de HSIL. La tinción
dual de p16/Ki67 mostró la mayor
especificidad entre todas las
combinaciones de métodos de
detección que se intentaron.

Los grados de NIC que poseen
diferentes patrones de

ubicación del ARN del VPH y el
RNAscope es una herramienta

útil para distinguir lesiones
intraepitelial escamosas en

casos cervicales difíciles

Chen et al.
(23)

Las pruebas de ADN del VPH tienen una
especificidad insuficiente y la
imposibilidad de aplicarse a las
muestras FFPE. En cuanto a la IHC, la
positividad de P16 y la alta expresión de
Ki67 son generalmente adecuadas para
el diagnóstico de lesiones de NIC.

¿Es el VPH primario con doble
tinción secundaria de p16/Ki67

una estrategia alternativa de
detección de riesgo de HSIL en

Trzeszcz et
al. (24)

La especificidad para la detección de
HSIL (CIN2+) del triaje primario de VPH
con p16/Ki67 fue significativamente
mayor desde el punto de vista

LATAM Revista Latinoamericana de Ciencias Sociales y Humanidades, Asunción, Paraguay.
ISSN en línea: 2789-3855, julio, 2023, Volumen IV, Número 2 p 2826.

el cribado de cáncer de cuello
uterino en mujeres menores de

30 años?

estadístico en comparación con la
citología sola (47,8 % frente a 35,1 %),
pero fue menor que para el cribado
citológico con prueba refleja de VPH
(61,9 %).

Lesión intraepitelial
estratificada productora de
mucina (SMILE) del cuello

uterino: predominio del
genotipo vph de alto riesgo e

inmunofenotipo p40

Strojan et
al. (25)

La inmunorreacción a p16 se consideró
positiva cuando se observó positividad
nuclear y citoplasmática de bloqueo
difuso. Para las lesiones escamosas y
SMILE, la expresión aumentada se
observó positividad nuclear de células
parabasales para Ki-67 en 94,1 %.

Genotipificación del VPH y la
prueba p16/Ki-67 mejora

significativamente la tasa de
detección de lesiones

intraepiteliales escamosas
cervicales de alto grado

Lewitowicz
et al. (26)

Para estimar la detección de HSIL, se
detalla que la efectividad de la prueba
p16/Ki-67 fueron los siguientes: 66 % de
sensibilidad (95 % IC: 51,2–78,8 %), 87,8
% de especificidad (95 % IC: 75,2–95,4
%), 76,8 % de precisión (95 % IC: 67,2-
84,7%) y OR = 13,9 (IC 95%: 4,9-39,2).

Evaluación de lesiones
intraepiteliales escamosas

cervicales de alto grado:
marcadores correlacionados

como estrategia de
clasificación para la

colposcopia después de la
prueba conjunta

Huo et al.
(27)

La sensibilidad, la especificidad y el
índice de Youden de p16 combinado con
Ki-67 para predecir CIN2+ fueron 62,1 %,
89,5 % y 51,6 %, respectivamente.

La aplicación de la detección
citológica en base líquida para
P16, la evaluación citológica y

la prueba del virus del papiloma
humano de alto riesgo en la

detección del cáncer de cuello
uterino: una evaluación clínica.

Zhao et al.
(28)

La sensibilidad y el valor predictivo
negativo de P16 para detectar lesiones
cervicales HSIL+ fueron los más altos
(98,45 % y 99,67 %, respectivamente).

La exposición al humo del
tabaco medida por los

metabolitos de la nicotina en la
orina aumenta el riesgo de
coexpresión de p16/Ki-67 y

neoplasia cervical de alto grado
en mujeres con VPH positivo:
un estudio prospectivo de dos

años

White et al.
(29)

La sensibilidad y especificidad de
p16/Ki-67 para detectar CIN2+ fue del
80,3 % (77,5–83,2) y del 80,4 % (77,9–
82,9) respectivamente; para CIN3+ las
cifras fueron 83,7 % (79,7–87,8) y 61,6 %
(58,6–64,7).

CIN: Neoplasia cervical intraepitelial. VPH: Virus de papiloma humano. CIN2+: neoplasia
intraepitelial cervical de alto grado. CIN3+: lesiones precancerosas avanzadas. HR-HPV: Virus del
Papiloma Humano de alto riesgo. LSIL: lesión intraepitelial escamosa de bajo grado. HSIL: lesión
intraepitelial escamosa de alto grado.

DISCUSIÓN

La infección por el virus de papiloma humano, es muy frecuente en la población sexualmente
activa a nivel mundial; el problema radica en que, esta infección puede desencadenar carcinoma
cervical uterino a largo plazo. Hajra et al. (15) mencionan que, en un porcentaje significativo de
pacientes con lesiones intraepiteliales escamosas de alto grado o cáncer de cuello uterino, se
encuentra presente una infección por el virus del papiloma humano de alto riesgo (VPH-HR). En
el estudio llevado a cabo por Gothwal et al. (20) en mujeres tailandesas se encontró que, el

LATAM Revista Latinoamericana de Ciencias Sociales y Humanidades, Asunción, Paraguay.
ISSN en línea: 2789-3855, julio, 2023, Volumen IV, Número 2 p 2827.

serotipo de VPH-HR más frecuente fue el VPH 16, seguido del VPH 52 y el VPH 58. En tanto que,
en el estudio realizado por Sangwaiya A et al (18) se obtuvo que, los serotipos de VPH de alto
riesgo más frecuentes fueron el VPH 16, VPH 18 y VPH 31.

Varios estudios concluyen que, a pesar de que el cribado del cáncer cervical mediante citología
cervical ha sido de gran utilidad para disminuir su incidencia, es insuficiente para determinar la
presencia de lesiones precancerosas. Además, se relaciona con resultados falsos positivos
hasta en un 20% de pacientes (20).

Según Zhu Y et al. (21), la identificación de células escamosas atípicas de significado
indeterminado (ASCUS) en la citología cervical puede resultar en la realización innecesaria de
colposcopias, puesto que, la mayoría de casos de ASCUS se relacionan con cambios cervicales
inflamatorios. Por el contrario, el empleo de los biomarcadores p16 (proteína supresora tumoral)
y Ki67 (marcador de proliferación celular), disminuye las tasas de colposcopia ya que, estos
biomarcadores permiten la detección de NIC3 con una sensibilidad del 90,6% y, una especificidad
del 48,6%.

Asimismo, Prigenzi et al. (19) evaluaron la eficacia de la detección conjunta de p16 y Ki-67 en
muestras citológicas cervicales de base líquida para el cribado del cáncer cervical. Se observó
que, la detección simultánea de p16 y Ki-67 tuvo una sensibilidad del 57,1% y una especificidad
del 97,2% en la detección de lesiones intraepiteliales de alto grado (NIC 2 y NIC 3).

En un estudio realizado por White C et al (29), se encontró una correlación significativa entre el
consumo de tabaco y la expresión de p16/Ki67, lo cual concuerda con investigaciones anteriores
que señalan al tabaquismo como un factor de riesgo importante en el desarrollo del cáncer de
cuello uterino.

Csizmár et al. (22) evaluaron la eficacia de la tinción dual p16/Ki-67 en la detección de lesiones
intraepiteliales escamosas de alto grado. Se obtuvo un valor predictivo positivo (VPP) del 86%,
un valor predictivo negativo (VPN) del 96%, una sensibilidad del 96.43% y una especificidad del
60%. Lewitowicz P et al. (26) también demostraron que, la expresión de p16 y Ki-67 contribuye a
la detección de lesiones intraepiteliales de alto grado. No obstante, la sensibilidad y especificidad
en este estudio fueron más bajas: 66% y 76,8%, respectivamente.

Huo X et al. (27) analizaron la utilización conjunta de múltiples biomarcadores (p16, Ki-67,
SMAD3, YAP1 y RELA) en la detección de lesiones intraepiteliales escamosas. La combinación
de p16 y Ki-67 tuvo una sensibilidad del 62,1% y, una especificidad del 89,5%, en tanto que, la
efectividad fue mayor al combinar p16 con YAP1 o RELA, con una sensibilidad del 70,9% y una
especificidad del 89,5%.

Chen, R. et al. (23) mencionan que, aunque los biomarcadores p16 y Ki67 presentan una
sensibilidad y especificidad adecuadas en la detección de lesiones intraepiteliales escamosas,
en algunas situaciones se asocian con resultados falsos positivos, puesto que, Ki-67 se puede
expresar también en situaciones que simulan una lesión epitelial escamosa tales como la
cervicitis crónica y el embarazo. De igual manera, la sobreexpresión de p16 puede observarse en
casos de atrofia o metaplasia inmadura, ya que estos estados se relacionan con características
morfológicas similares a las lesiones intraepiteliales de alto grado. Por este motivo, los autores
recomiendan emplear el RNAscope en combinación con la tinción dual p16/Ki-67 para mejorar
la efectividad del diagnóstico de lesiones intraepiteliales escamosas.

Trzeszcz, M. et al. (24) sugieren realizar el cribado mediante inmunohistoquímica (P16 y Ki-67)
en pacientes menores a 30 años pues, en su estudio se determinó que, la detección de estos
biomarcadores presenta una alta sensibilidad en la identificación de lesiones intraepiteliales
escamosas de alto grado. Por otra parte, los autores mencionan que, la sensibilidad y

LATAM Revista Latinoamericana de Ciencias Sociales y Humanidades, Asunción, Paraguay.
ISSN en línea: 2789-3855, julio, 2023, Volumen IV, Número 2 p 2828.

especificidad es mayor cuando se emplean la prueba de Papanicolaou y los biomarcadores P16
y Ki-67 simultáneamente.

Finalmente, Zhao F et al. (28) establecieron que, la expresión de p16 presenta una sensibilidad
más alta para la detección de lesiones intraepiteliales de alto grado en comparación con la
prueba de Papanicolaou, mientras que, la prueba de Papanicolaou posee una mayor
especificidad. La combinación de estos dos métodos de cribado aumenta la sensibilidad
considerablemente (99,29%).

Todos los estudios revisados confirman la eficacia de los biomarcadores p16/Ki-67 en la
detección de lesiones cervicales precancerosas y cancerosas. Sin embargo, la mayoría de estos
estudios han analizado una muestra poblacional pequeña, lo cual puede conducir a sesgos al
interpretar los resultados. Por este motivo, es necesario realizar nuevos estudios que incluyan
muestras poblacionales más grandes.

COMENTARIOS

El cáncer de cuello uterino es el segundo tipo de cáncer más común en mujeres a nivel mundial
y está relacionado con una elevada mortalidad en países en vías de desarrollo debido a la falta
de acceso a métodos de detección y prevención. Si bien, la implementación del cribado mediante
la citología cervical ha resultado en una reducción en la incidencia y mortalidad del cáncer de
cuello uterino, este método tiene ciertas limitaciones que conllevan a un sobrediagnóstico e
infradiagnóstico. En este sentido, se ha determinado que los biomarcadores p16 (proteína
supresora tumoral) y, ki-67 (marcador de proliferación celular) presentan una mayor sensibilidad
y especificidad en la detección de lesiones intraepiteliales escamosas de bajo y alto grado, por
lo que se sugiere emplear estos biomarcadores como un complemento a la prueba de
Papanicolaou.

LATAM Revista Latinoamericana de Ciencias Sociales y Humanidades, Asunción, Paraguay.
ISSN en línea: 2789-3855, julio, 2023, Volumen IV, Número 2 p 2829.

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